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阿扎胞苷注射液|Vidaza(Azacitidine Injection)

2016-01-03 03:42:16  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:1  文字大小:【】【】【
简介: 英文药名: Vidaza(Azacitidine Injection) 中文药名: 维达扎(阿扎胞苷注射液) 生产厂家:瑞士Celgene GmbH药品介绍Vidaza(商品名:维达扎;通用名:azacitidine<阿扎胞苷>)注射液为第一个治疗骨髓增生 ...

英文药名: Vidaza(Azacitidine Injection)

中文药名: 维达扎(阿扎胞苷注射液)

生产厂家:瑞士Celgene GmbH
药品介绍
Vidaza(商品名:维达扎;通用名:azacitidine<阿扎胞苷>)注射液为第一个治疗骨髓增生异常综合症(Myelodysplastic Syndrome, MDS)的有效药物
阿扎胞苷(Azacitidine)
英文名称:Azacitidine
英文别名:5-Azacytidine、Ladakamycin
其他名:5aza-C,拉达卡霉素(Ladakamycin),5-氮杂胞苷、5-氮杂胞嘧啶核苷、氮胞苷、氮杂胞苷。
作用机制:
嘧啶类抗代谢药,干扰核苷酸的合成,以假嘧啶形式掺入DNA和RNA中,并与之结合。
适应症:
急性非淋巴细胞性白血病。用于乳腺癌、肠癌、黑色素瘤等有一定疗效。
常用剂量:
100mg/m2,静脉推注,每8小时一次,连用5天,200mg/(m2·d)静脉持续滴注,连用5天。
注意事项:
由于药物的稳定性差,因此应该在用药前配药,配药后立即使用,配药后8小时未用则应丢弃。静脉滴注应该用新鲜林格液配制,每8小时配制一次。
毒性反应:
(1)骨髓抑制和其他血液学反应:所有的病人都会出现严重的骨髓抑制和其他血液学反应,表现为白细胞于第12~14天降至最低,偶见抑制持续超过几周。
(2)恶心呕吐和其他胃肠道反应:常见。静脉持续滴注可减轻恶心呕吐和其他胃肠道反应反应。
(3)皮肤粘膜反应:粘膜炎及皮肤红疹偶见
(4)其他反应:
1)腹泻:常见。
2)神经系统反应:肌肉疼痛、虚弱、嗜睡及昏迷,少见。
3)肝毒性:罕见,但可能严重。
4)暂时性发热:偶见。
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Vidaza®
Celgene GmbH
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Azacitidinum.
Hilfsstoff: Mannitolum.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat zur Herstellung einer Injektionssuspension: Stechampullen zu 100 mg.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Behandlung von Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:
•Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5–19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II).
•Chronisch myelomonozytäre Leukämie.
•Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20–30% Knochenmarksblasten und Mehrlinien-Dysplasie.
(Gemäss Klassifikation der World Health Organisation [WHO] 2008.)
Dosierung/Anwendung
Vidaza sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden.
Vidaza wird nach Rekonstitution zur Injektionssuspension subkutan injiziert. Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg/m² täglich über 7 Tage, alle vier Wochen. Die Patienten sollten gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt sein. Die Dosis kann auf 100 mg/m² erhöht werden, wenn nach zwei Behandlungszyklen keine vorteilhafte Wirkung zu beobachten ist und wenn abgesehen von Übelkeit und Erbrechen keine Toxizitäten aufgetreten sind. Es wird empfohlen, die Patienten mit mindestens 6 Zyklen zu behandeln. Die Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.
Die Patienten sollten auf das Ansprechen der Blutwerte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosisreduktion oder eine zeitliche Verschiebung der Anwendung können erforderlich werden.
Dosisanpassung aufgrund der Labor-Blutwerte
Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3,0× 109/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1,5× 109/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75,0× 109/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:

Nadirwerte Dosis im nächsten Behandlungszyklus in %
ANC (G/l) Thrombozyten
(G/l)
<0,5 <25,0 50%
0,5–1,5 25,0–50,0 67%
>1,5 >50,0 100%

G = 109.
Dosisanpassung aufgrund der Nierenfunktion und des Serumbikarbonats
Azacitin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Die Behandlung sollte verschoben und die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden, wenn der Bikarbonatspiegel im Serum auf weniger als 20 mEq/l gesunken ist.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Kreatinin, Bikarbonatspiegel resp. Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe «Kontraindikationen».
Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter
Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter sollten vorsichtig, unter Überwachung der Nierenfunktion, sowie der hämatologischen und biochemischen Werte behandelt werden.
Pädiatrie (<18 Jahre)
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Untersuchungen vor.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder dem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.
Schwere Lebererkrankungen.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Unter der Behandlung mit Azacitidin kommt es zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte nach Bedarf erstellt werden, mindestens aber vor jedem Behandlungszyklus, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und eine allfällige Dosisanpassung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Vor Einleitung der Therapie und vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leber- und Serumkreatininwerte bestimmt werden. Ferner sollte unter der Behandlung der Bikarbonatspiegel kontrolliert werden.
Patienten mit Lebererkrankungen sollten nur wenn dringend erforderlich und nur mit Vorsicht mit Azacitidin behandelt werden. Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen ist Azacitidin kontraindiziert. In seltenen Fällen wurde über Leberkoma mit Todesfolge unter der Azacitidin-Behandlung berichtet, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen und einem Ausgangswert für Albumin <30 g/l.
Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Harn und einer Hypokaliämie). Bei Anstieg der Serumkreatininwerte bzw. Abfall des Serumbikarbonats <20 mEq/l, sollten der nächste Behandlungszyklus verschoben und die Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung sollten die Serumkreatininwerte und Bikarbonatspiegel engmaschig kontrolliert werden und auf Zeichen einer möglichen Toxizität geachtet werden.
Untersuchungen zum Einfluss von Azacitidin auf die QT-Zeit liegen nicht vor. Vor Behandlungsbeginn sollte eine EKG-Kontrolle durchgeführt werden und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die QT-Zeit verlängern, sollte mit Vorsicht erfolgen.
Aufgrund der Demethylierung und Aktivierung von verschiedenen, die Immunantwort steuernden Genen durch Azacitidin kann es eventuell zu einer Induktion von Autoimmunphänomenen kommen.
Männern ist anzuraten, während der Behandlung mit Azacitidin kein Kind zu zeugen und nur geschützten Sexualverkehr zu haben (siehe «Präklinische Daten»).
Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25%) berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Interaktionen
Studien zu Wechselwirkungen zwischen Azacitidin und anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. In vitro fanden sich keine Hinweise für eine Induktion oder Inhibition von CYP-Enzymen durch Azacitidin.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Untersuchungen haben für Azacitidin eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität und Teratogenität) ergeben und Azacitidin ist karzinogen und mutagen (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Vidaza darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Azacitidin erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während sowie 3 Monate nach der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen. Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Azacitidin eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des tumorigenen Potentials, das für Azacitidin in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, und des Potentials für schwere Nebenwirkungen sollten mit Azacitidin behandelte Frauen nicht stillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es können unerwünschte Reaktionen wie Schwindel auftreten, so dass Vidaza einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben kann. In diesem Falle sollte vom Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgesehen werden.
Unerwünschte Wirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Applikationsstelle (77,1%) einschliesslich Erythem und Schmerzen, Blutbildveränderungen (71,4%) einschliesslich Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie/Neutropenie und gastrointestinale Beschwerden (60,6%) einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung). Ferner wurde über Fälle von erhöhten Serumkreatininwerten, Niereninsuffizienz mit tödlichem Ausgang und renaler tubulärer Azidose berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (>2%) in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001), die auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden, zählten neutropenes Fieber (8,0%) und Anämie (2,3%). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen (<2%) waren neutropene Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung).
Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen, die in klinischen Studien (einer klinischen pivotalen Studie und den zwei unterstützenden klinischen Studien) mit subkutan verabreichtem Azacitidin in mehr als einem Einzelfall berichtet wurden und bei den mit Azacitidin behandelten Patienten mindestens doppelt so häufig auftraten wie in der nur supportiv behandelten Gruppe, sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, ≤1/10), gelegentlich (>1/1000, ≤1/100) und selten (≤1/1000).
Infektionen und Infestationen
Sehr häufig: Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege.
Häufig: Bakterielle Infektion, Neutropenische Sepsis, Pharyngitis, Rhinitis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.
Häufig: Lymphadenopathie, Knochenmarkversagen, Panzytopenie.
Gelegentlich: Agranulozytose.
Störungen des Immunsystems
Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie.
Häufig: Hypokaliämie.
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Unruhe, Schlaflosigkeit.
Häufig: Lethargie, Angst.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen.
Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung.
Augenerkrankungen
Häufig: Blutung im Auge, Bindehautblutung.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Petechien.
Häufig: Flush, Hämatom, Hypertonie, Hypotonie.
Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Sehr häufig: Dyspnoe, Pharyngitis.
Häufig: Hämoptyse, behinderte Nasenatmung, pharyngolaryngeale Schmerzen.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Verstopfung, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen.
Häufig: Gastrointestinale Blutungen, Zahnfleischbluten, ungeformte Stühle, Stomatitis, Petechien der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, hämorrhoidale Blutung, Dyspepsie.
Gelegentlich: Perirektaler Abszess.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ecchymose, Erythem, vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Pruritus.
Häufig: Juckender Hautausschlag, Urtikaria, Alopezie.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Sehr häufig: Arthralgie, Myalgie.
Häufig: Schmerzen des Bewegungsapparates.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: Dysurie, Kreatinin erhöht, Hämaturie.
Sehr selten: Niereninsuffizienz, renale tubuläre Azidose.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Schmerzen in der Brust, Ermüdung, allgemeines Krankheitsgefühl, Rigor; Pyrexie, Hämatome, Erytheme und Schmerzen an der Injektionsstelle.
Häufig: Schwellung, Granulom und Pigmentveränderungen an der Injektionsstelle und Blutungen z.B. nach Eingriffen; Injektionsstelle: Bluterguss, Verhärtung, Ausschlag, Pruritus, Entzündung, Verfärbung, Knötchen und Blutung.
Postmarketing Erfahrungen
Während der Postmarketing-Anwendung wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung, Tumorlyse-Syndrom und Nekrose an der Injektionsstelle berichtet.
Überdosierung
Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient durch entsprechende Blutbildbestimmungen überwacht werden und erforderlichenfalls eine supportive Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin.
Im Rahmen klinischer Prüfungen wurde von einem Fall einer Überdosierung von Azacitidin berichtet: Bei dem Patienten kam es zu Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, nachdem eine einmalige intravenöse Dosis von ca. 290 mg/m², d.h. fast das Vierfache der empfohlenen Anfangsdosis verabreicht worden war. Die Nebenwirkungen verschwanden folgenlos, und am nächsten Tag konnte mit der korrekten Dosierung fortgefahren werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BC
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Azacitidin ist ein Cytidin-Analogon. Es inhibiert die DNA-Methyltransferase und führt über die Regulierung der Methylierung der DNA und durch direkte Zytotoxizität zur Wachstumshemmung maligner Zellen der Hämopoiese. Die für eine maximale Hemmung der DNA-Methylierung in vitro erforderliche Konzentration von Azacitidin verursacht keine wesentliche Suppression der DNA-Synthese. Es wird angenommen, dass durch die Beeinflussung der Methylierung die normale Aktivität der an der Zell-Differenzierung und -Proliferation beteiligten Gene wieder hergestellt wird.
Klinische Wirksamkeit
CALGB 9221 Studie
In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m² s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0× 109/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0× 109/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacytidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).
AZA-001 Studie
Die internationale, multizentrische, kontrollierte, offene, randomisierte Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase III untersuchte Patienten mit folgenden Erkrankungen: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäss der French-American-British-Klassifikation (FAB). Die Patienten mussten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status von 0–2 haben. Sekundäres MDS galt als Ausschlusskriterium.
Azacitidin plus optimale unterstützende Massnahmen («best supportive care»; BSC) (n= 179) wurden mit konventionellen Therapien («conventional care regimens»; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n= 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n= 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n= 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Vidaza-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Vidaza wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m² täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (Zyklusintervall 28 Tage), über median 9 Zyklen (1–39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (38–88 Jahre).
Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die ITT-Analyse mit 358 Patienten (179 Azacitidin; 179 CCR) zeigte für die Therapie mit Vidaza ein medianes Überleben von 24,46 Monaten gegenüber 15,02 Monaten bei der Behandlung mit CCR entsprechend einem Unterschied von 9,4 Monaten (p-Wert = 0,0001). Die entsprechende Hazard-Ratio betrug 0,58 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres-Überlebensraten betrugen 50,8% im Azacitidin Arm gegenüber 26,2% im CCR Arm (p <0,0001). Ein Überlebensvorteil für Vidaza zeigte sich für jede der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alternative.
Eine Analyse zytogenetischer Subgruppen nach IPSS (günstige, intermediäre, schlechte Zytogenetik, einschliesslich Monosomie 7) zeigte vergleichbare Befunde im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben.
Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Gruppen (<65 Jahre, ≥65 Jahre und ≥75 Jahre) einen Anstieg des medianen Gesamtüberlebens.
Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML war im Vidaza Arm 13 Monate gegenüber 7,6 Monaten im CCR Arm; Benefit 5,4 Monate, p-Wert = 0,0025.
Unter Vidaza nahm der Bedarf an Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen ab. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die zu Beginn von Erythrozytentransfusionen abhängig waren, wurden 45,0% im Behandlungsverlauf transfusionsunabhängig gegenüber 11,4% der Patienten in den CCR-Gruppen (p <0,0001; [95%-KI; 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Erythrozytentransfusionen unabhängig wurden, betrug die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit 13 Monate in der Azacitidin-Gruppe.
Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate (komplette und partielle Remission) war 29% im Azacitidin Arm und 12% im CCR Arm (p= 0,0001). Das vom IRC (Independent Review Committee, IRC) bestimmte Gesamtansprechen betrug 7% (12/179) im Azacitidin Arm im Vergleich zu 1% (2/179) im CCR Arm (p= 0,0113). Der Unterschied in der Beurteilung gründet darin, dass der IRC die Kriterien der International Working Group (IWG) anwandte, welche eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen erfordern. Einen Überlebensvorteil konnten auch Patienten ohne komplette/partielle Remission erreichen. Eine (bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung erreichten gemäss IRC 49% der Patienten im Azacitidin Arm verglichen mit 29% im CCR Arm.
Von den Patienten, die zu Studienbeginn eine oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen, war der Prozentanteil mit einem bedeutenden zytogenetischen Ansprechen in den zwei Armen vergleichbar. Ein geringes zytogenetisches Ansprechen war im Azacitidin Arm (34%) häufiger verglichen mit dem CCR Arm (10%).
Pharmakokinetik
Absorption
Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die tmax beträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%–111,9%). Die AUC und Cmax nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m2 dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Azacitidin beträgt 76 l nach intravenöser Verabreichung. Azacitidin wird in Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt weniger als 10%. Die Liquorgängigkeit ist nicht abschliessend untersucht. Azacitidin als P-gp Substrat oder Inhibitor hat keine klinische Bedeutung.
Metabolismus
Nach in vitro erhobenen Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYP) vermittelt zu werden. Es konnte kein Einfluss auf Cytochrom P450-Isoenzyme beobachtet werden.
Azacitidin wird intrazellulär, unter anderem in den Leberzellen, zu D-Ribose und Azacytosin hydrolysiert, welches weiter zu Azauracil metabolisiert wird. Weitere Metaboliten sind Ribosylguanylharnstoff und Ribosylazalidon. Die Metaboliten sind inaktiv.
Elimination
Azacitidin wird überwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (etwa 90%). Die Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration. In den Faeces und im Speichel lassen sich nur Spuren nachweisen. Die Clearance beträgt 167 ± 49 l/h und die mittlere Halbwertszeit 0,69 ± 0,14 Stunden nach subkutaner Verabreichung.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung (<30 ml/min/1,73 m2) hat aus pharmakokinetischer Sicht keinen grossen Einfluss auf die Exposition gegenüber Azacitidin nach einmaliger und mehrmaliger subkutaner Gabe. Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher ohne initiale Dosisanpassung gegeben werden.
Leberinsuffizienz
Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
Präklinische Daten
Tumorerzeugendes und mutagenes Potential
Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m² lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.
Die potentielle Karzinogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte Tumoren des blutbildenden Systems bei weiblichen Ratten bei intraperitonealer (i.p.) Verabreichung dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen. Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in lymphoretikulärem System, Lunge, Brustdrüse und Haut wurde bei Mäusen beobachtet, die mit Azacitidin i.p. behandelt worden waren. Eine Studie zur Tumorigenität bei Ratten zeigte eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.
Reproduktionstoxizität
Frühe Studien zur Embryotoxizität bei Mäusen zeigten eine Häufigkeit von 44% beim intrauterinen Fruchttod (erhöhte Absorption) nach einer einmaligen Injektion i.p. am 10. Tag der Trächtigkeit. Entwicklungsstörungen des Gehirns wurden bei Mäusen festgestellt, deren Muttertiere Azacitidin am 15. Tag der Trächtigkeit oder davor erhielten.
Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4–8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1–3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m² an den Gestationstagen 1–8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3–12 mg/m², wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.
Die Verabreichung von Azacitidin bei männlichen Mäusen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen resultierte in einer verminderten Fertilität und dem Verlust von Nachkommen im Verlauf der anschliessenden Embryonal- und Postnatalentwicklung. Die Behandlung von männlichen Ratten resultierte in einem verminderten Hoden- und Nebenhodengewicht und einer verminderten Spermienzahl zusammen mit einer verminderten Trächtigkeitsrate und einem vermehrten Fruchtverlust bei trächtigen Weibchen. In einer ähnlichen Studie bedingte die Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m² über 16 Wochen bei den mit ihnen gepaarten und am Trächtigkeitstag 2 untersuchten Weibchen ein vermehrtes Vorliegen von Feten mit Anomalien.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Vidaza darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung genannten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach Rekonstitution
Bei Rekonstitution von Vidaza mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Vidaza mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 22 Stunden nicht überschreiten darf.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern, nicht einfrieren.
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Vidaza, der Zubereitung der Injektionssuspension und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension
Das Lyophilisat wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke suspendiert. Dazu ist das Suspensionsmittel langsam in die Stechampulle zu injizieren. Dann die Stechampulle kräftig schütteln bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. In der so zubereiteten Suspension sind 25 mg/ml Azacitidin enthalten. Da der Wirkstoff in Form einer Suspension vorliegt, sollen nach der Rekonstitution keine Filter, filterhaltigen Adaptoren, filterhaltigen Spikes oder filterhaltigen geschlossenen Systeme benutzt werden (beim Filtern der Suspension nach der Rekonstitution könnte der Wirkstoff entfernt werden).
Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20–25 °C annehmen dürfen.
Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Volumina von über 4 ml sollten gleichmässig auf zwei Spritzen verteilt und in zwei verschiedene Körperstellen injiziert werden. Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20–25 °C betragen.
Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2–3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druck­empfindliche, hämatomunterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.
Zulassungsnummer
57380 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Celgene GmbH, Zürich.
Stand der Information
Januar 2015.
Packungen

Menge CHF Abgabekat. Rückerstattungskat.
VIDAZA Trockensub 100 mg Durchstechflasche 1 Stk A SL (LIM)

Publiziert am 27.05.2015
V2015-12-31


欧盟核准VIDAZA® 正式上市,用于治疗高危骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系细胞白血病(AML)
首个-并且是唯一证实能显著延长中度-2和高危MDS和AML患者生存期的表观遗传类抗癌药
首个获得核准的抗癌药,对世界卫生组织(WHO)分类的MDS各种亚型均有效,包括伴20-30%原始细胞和多系病态的急性髓系细胞白血病(AML)
首个获得核准的、且国际预后评分系统(IPSS)危险划分为中度-2和高危的患者免输血率超过40%的MDS治疗药物
Celgene International Sàrl (Nasdaq:CELG)今天宣布,该公司的抗癌药VIDAZA (阿扎胞苷)已获得欧盟上市正式许可,用于患有下列疾病而又不符合接受造血干细胞移植条件的患者:
IPSS评分为中度-2和高危MDS者
或慢性粒单核细胞白血病(CMML)伴10-29%原始细胞,无骨髓增生障碍者
或WHO分类示AML,伴20-30%原始细胞和多系病态
Celgene欧洲分公司总裁Philippe Van Holle说:“欧盟核准VIDAZA是对该药在危重血液肿瘤中显著生存收益的认可。本公司现将就医保和分销事务与欧盟各成员国的药政管理部门开始逐一交涉。”
该核准是基于评估VIDAZA治疗MDS和RAEB-T患者(根据WHO分类系统定义,属于AML类别)的临床研究中的有效性和安全性数据。这些关键的有效性和安全性数据主要来自于VIDAZA生存试验(AZA-001),该试验是高危MDS 和WHO分类的AML患者中进行的有史以来样本最大的国际III期随机对照研究,结果显示,中位生存期比传统治疗方案延长9.4个月(24.4 vs 15个月),具有临床意义。
AZA-001生存试验的主要研究者、巴黎大学的Pierre Fenaux, M.D., Ph.D.说:“由于VIDAZA彰显了前所未有的生存收益,该药亟待进入医保,这方面患者的迫切需求显得尤为重要了。以往这类患者的治疗手段极为短缺,我深感欣慰的是他们如今可以得到这样一种管用的药物。”
除了总生存延长以外,AZA-001研究还显示,接受VIDAZA®治疗的患者中45%无需进行红细胞输血。患者的耐受性也属良好。研究者旨在提供治疗直至疾病进展,共完成中位9个周期。
AZA-001生存研究中,接受VIDAZA的患者最常见的主要不良事件是血小板减少(69.7%)、中性粒细胞减少(65.7%)和贫血(51.4%)。
VIDAZA已在欧盟列入治疗MDS和AML的罕用药。
关于VIDAZA
2008年8月,VIDAZA成为首个并且是唯一获得FDA核准的、在中度-2和高危MDS和AML中总生存延长显著优于传统治疗方案的药物。VIDAZA属于一个名为低甲基化剂的新型药物类别,并且是该类别中的第一种药物,FDA核准该药用于治疗MDS法美英(FAB)分类的所有5种亚型,低危和高危患者均包括在内。这些亚型包括:难治性贫血(RA)或环状铁粒幼细胞性难治性贫血(RARS) (若伴有中性粒细胞减少或血小板减少,或需输血);原始细胞过多难治性贫血(RAEB),转化中原始细胞过多难治性贫血(RAEB-T)和慢性粒单核细胞白血病(CMML)。较新近的WHO分类系统将RAEB-T患者划分至AML类别中。VIDAZA已在若干市场列入罕用药,包括欧盟、美国和日本。
关于表观遗传学
据信,VIDAZA的抗肿瘤效应涉及多重机制,包括对骨髓中异常造血细胞的细胞毒性以及DNA的低甲基化。VIDAZA的细胞毒性效应可能来源于多重机制,包括抑制DNA、RNA和蛋白质合成、整合入RNA和DNA,以及激活DNA损伤通路。相对而言,非增生细胞对VIDAZA不敏感。VIDAZA整合入DNA导致DNA甲基转移酶灭活,使DNA低甲基化。正常细胞周期调节、分化和死亡通路中异常甲基化的基因发生DNA低甲基化,可导致基因重新表达和对癌细胞的癌症抑制功能恢复。VIDAZA中DNA低甲基化相对于细胞毒性或其他活性的临床转归重要性尚未确立。
关于骨髓增生异常综合征
MDS是一组血液学肿瘤,全球约有300,000例患者。MDS发生时,骨髓中的血细胞无法成熟,即处于“原始”阶段,无法发育为成熟细胞,从而无法发挥其必要的功能。骨髓中最终布满原始细胞,抑制正常细胞发育。高危MDS患者中位生存期约6-12个月。MDS患者通常需要输血,才能控制贫血和疲乏症状,由于频繁输血,可出现为致命的铁超载和/或毒性,因此,迫切需要对因而非简单对症的创新治疗方式。
关于急性髓系细胞白血病
急性髓系细胞白血病(AML)是骨髓细胞的一种癌症,常由MDS进展转化而来。AML是骨髓中异常细胞的增生,干扰所有正常血细胞的生成(即多系病态)。AML的传统治疗是高强度化疗,但绝大多数患者(老年患者)耐受不良。这些患者中多数最终未能获得治疗,同时由于他们不符合根治疗法的条件,其生存期短至数周至数月。
关于Celgene International Sarl
Celgene International Sarl位于瑞士纽沙泰尔(Neuchatel),是Celgene Corporation的一家全资子公司与国际总部所在地。Celgene Corporation总部位于美国新泽西州沙米特(Summit)市,是一家综合性全球生物制药企业,主要通过对基因和蛋白调节的研究,从事与癌症和炎症性疾病治疗有关的创新性疗法的研发及商品化业务。

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