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HARVONI Tabs(ledipasvir/sofosbuvir)

2015-03-22 07:53:12  作者:新特药房  来源:互联网  浏览次数:168  文字大小:【】【】【
简介: HARVONI(ledipasvir/sofosbuvir)本品为瑞士上市,首个获批治疗丙型肝炎的复方制剂,全口服一天一片OEMédCompositionPrincipes actifs: Lédipasvir, sofosbuvirExcipients:Noyau du comprimé: Copo ...

HARVONI(ledipasvir/sofosbuvir)本品为瑞士上市,首个获批治疗丙型肝炎的复方制剂,全口服一天一片
OEMéd
Composition
Principes actifs: Lédipasvir, sofosbuvir
Excipients:
Noyau du comprimé: Copovidone, lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b)
Enrobage: Alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), jaune orangé S (E110)
Chaque comprimé pelliculé d'Harvoni contient 156,8 mg de lactose (sous forme de monohydrate) et 261 microgrammes de jaune orangé S.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de lédipasvir et 400 mg de sofosbuvir.
Indications/Possibilités d’emploi
Harvoni est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1 chez les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Posologie/Mode d’emploi
Adultes
Le traitement par Harvoni doit être suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.
La dose recommandée est d'un comprimé d'Harvoni une fois par jour, au cours ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Durée du traitement
La durée recommandée du traitement par Harvoni chez les patients naïfs de tout traitement
Sans cirrhose avec un taux d'ARN du VHC avant le traitement <6 millions UI/ml: 8 semaines
Sans cirrhose avec un taux d'ARN du VHC avant le traitement >6 millions UI/ml: 12 semaines
Avec cirrhose: 12 semaines
Chez les patients pré‑traités
Sans cirrhose: 12 semaines
Avec cirrhose: 12 semaines*
* Chez ces patients, une durée plus longue du traitement, de 24 semaines, peut être envisagée, p.ex. en tenant compte de l'état de santé, du stade de la cirrhose, des titres viraux pendant le traitement et du taux de réponse (voir «Propriétés/Effets», Tableau 9).
Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier. En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 5 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 5 heures après la prise de leur dose, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé. Ces recommandations reposent sur la cinétique d'absorption du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS‑331007 qui tendent à indiquer que la majorité de la dose d'Harvoni est absorbée dans les 5 heures qui suivent la prise.
Le patient doit être informé que, s'il ouble de prendre une dose et s'en rend compte dans les 18 heures qui suivent sa prise habituelle, il doit prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'il s'en rend compte plus de 18 heures après, il doit attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Le patient doit être informé de ne pas prendre de double dose.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child‑Pugh‑Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été entièrement établies chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée.
Contre-indications
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Co‑administration avec la rosuvastatine.
Mises en garde et précautions
Harvoni ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.
Retraitement par le lédipasvir
L'efficacité du lédipasvir utilisé dans le cadre d'un retraitement chez des patients préexposés avec une sélection de résistance à un inhibiteur du NS5A n'est pas démontrée.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique d'Harvoni n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi d'Harvoni n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] <30 ml/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post‑transplantation hépatique
Le traitement optimal n'a pas été défini; le traitement par Harvoni doit être défini sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné (voir «Propriétés/Effets»).
Utilisation avec des inducteurs puissants de la P‑gp
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P‑gp) (p.ex., la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine et phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique d'Harvoni. Ce type de médicaments ne doit pas être utilisé avec Harvoni (voir «Interactions»).
Utilisation avec un traitement contenant du fumarate de ténofovir disoproxil pour le traitement antirétroviral du VIH
Il a été montré qu'Harvoni augmente l'exposition au ténofovir, lorsqu'il est utilisé dans le cadre d'un traitement contre le VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co‑administration d'Harvoni et de fumarate de ténofovir disoproxil doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal.
Les patients recevant de façon concomitante Harvoni avec le fumarate de ténofovir disoproxil doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Voir l'information professionnelle du médicament contenant le fumarate de ténofovir disoproxil pour connaître les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.
La co‑administration d'Harvoni et de Stribild est déconseillée.
Utilisation avec des statines
La co‑administration d'Harvoni et de statines peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. La prudence est recommandée lors de la co‑administration d'Harvoni et de statines (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Co‑infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)
Il n'existe pas de données sur l'emploi d'Harvoni chez des patients co‑infectés par le VHC et le VHB.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Harvoni n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans cette population.
Excipients
Harvoni contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques. Harvoni doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d'une hypersensibilité aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines.
Harvoni contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Interactions
Harvoni contenant du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été démontrées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire au cours du traitement par Harvoni.
Effet potentiel d'Harvoni sur d'autres médicaments
Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments P‑gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de co‑administration.
Effet potentiel d'autres médicaments sur Harvoni
Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P‑gp et de la BCRP, alors que le GS‑331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P‑gp (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine ou la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique d'Harvoni et ne doivent pas être administrés avec Harvoni (voir «Mises en garde et précautions»). La co‑administration de médicaments qui inhibent la P‑gp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS‑331007; Harvoni peut être co‑administré avec des inhibiteurs de la P‑gp et/ou de la BCRP.
Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative avec Harvoni, médiée par les enzymes CYP ou UGT1A1, n'est attendue.
Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments
Le tableau 1 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques [geometric least-squares mean, GLSM] était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑», ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec Harvoni, soit avec les principes actifs d'Harvoni pris individuellement (le lédipasvir et le sofosbuvir), ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec Harvoni. Ce tableau des interactions n'est pas exhaustif.

Tableau 1: Interactions entre Harvoni et d'autres médicaments

a Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques des principes actifs co‑administrés avec les médicaments étudiés (seuls ou en association). Absence d'effet = 1,00.

b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

c Administré sous la forme d'Harvoni.

d Intervalle dans lequel aucune interaction pharmacocinétique n'apparaît: 70‑143%.

e Il s'agit de principes actifs appartenant à un groupe dans lequel des interactions similaires étaient prévisibles.

f Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.

g Intervalle de bioéquivalence/d'équivalence de 80‑125%.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de lédipasvir, de sofosbuvir ou d'Harvoni chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet du lédipasvir ou du sofosbuvir sur le développement fœtal n'a été observé chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Harvoni pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le lédipasvir, le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques chez l'animal mettent en évidence l'excrétion de lédipasvir ou de métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir «Données précliniques»).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets d'Harvoni, du lédipasvir ou du sofosbuvir sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés du fait qu'une fatigue et des maux de tête ont été rapportées lors du traitement par Harvoni dans les études cliniques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'évaluation de la sécurité d'emploi d'Harvoni est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 qui ont inclus 215, 539 et 326 patients ayant reçu Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et 216, 328 et 328 patients ayant reçu le traitement combiné par Harvoni + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comportaient aucun groupe témoin ne recevant pas Harvoni.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'événements indésirables était de 0%, <1% et 1% pour les patients ayant reçu Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et de <1%, 0% et 2% pour les patients ayant reçu le traitement combiné par Harvoni + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables liés au traitement par Harvoni

Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec Harvoni (tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) ou très rares (<1/10'000).

Tableau 2: Effets indésirables (tous les degrés de sévérité) survenus chez ≥5% des patients lors d'un traitement par Harvoni de 8, 12 ou 24 semaines

Fréquence

Harvoni
8 semaines

Harvoni
12 semaines

Harvoni
24 semaines

n = 215

n = 539

n = 326

Troubles généraux

Très fréquents

fatigue (16%)

fatigue (13%)

fatigue (18%)

Affections du système nerveux

Très fréquents

maux de tête (11%)

maux de tête (14%)

maux de tête (17%)

Affections gastro-intestinales

Fréquents

nausées, diarrhée

nausées, diarrhée

nausées, diarrhée

Affections psychiatriques

Fréquents

insomnie

insomnie

insomnie

Modifications des analyses de sang

Augmentation de la bilirubine: Une augmentation de la bilirubine dépassant 1,5 fois la LSN (limite supérieure de la normale) a été observée chez respectivement 3%, <1% et 2% des patients traités par Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines.

Augmentation de la lipase: Des augmentations asymptomatiques transitoires de la lipase dépassant 3 fois la LSN ont été observées chez respectivement <1%, 2% et 3% des patients traités par Harvoni pendant 8, 12 et 24 semaines.

Créatine kinase: La créatine kinase n'a pas été déterminée dans les études de phase 3 menées avec Harvoni. Des augmentations asymptomatiques isolées de la créatine kinase (grade 3 ou 4) ont été observées dans d'autres études cliniques antérieures chez des patients traités par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou le peginterféron/ribavirine.

Surdosage

Les plus fortes doses documentées étaient de 120 mg deux fois par jour pendant 10 jours pour le lédipasvir et une dose unique de 1'200 mg pour le sofosbuvir. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets délétères étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Harvoni. Si un surdosage se produit, le patient doit être surveillé afin de détecter tout symptôme de toxicité. Le traitement d'un surdosage d'Harvoni consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le lédipasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir, le GS‑331007, avec un ratio d'extraction de 53%.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05A

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Mécanisme d'action

Le lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le lédipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistance croisée indiquent que l'effet du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS‑461203) actif au plan pharmacologique, qui est incorporé dans l'ARN du VHC par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS‑461203 a inhibé l'activité polymérase NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI50) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS‑461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

Activité antivirale

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du lédipasvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a et 1b étaient respectivement de 0,031 nM et 0,004 nM. La CE50 moyenne ± ET du lédipasvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,022 ± 0,014 nM pour le génotype 1a (n = 30) et de 0,006 ± 0,001 nM pour le génotype 1b (n = 3). En outre, le lédipasvir possède une activité antivirale d'intensité variée contre les réplicons des génotypes 2 à 6 avec des valeurs de CE50 de 21‑249 nM (génotype 2a), 16‑230 nM (génotype 2b), 168 nM (génotype 3a), 0,39 nM (génotype 4a), 0,60 nM (génotype 4d), 0,15 nM (génotype 5a), 1,1 nM (génotype 6a) et 264 nM (génotype 6e). L'ajout de 40% de sérum humain a réduit d'un facteur 12 l'activité antivirale du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient respectivement de 40, 110, 50, 50 et 40 nM. Les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre des réplicons chimériques de génotype 1b codant pour la polymérase NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a, allaient de 14 à 15 nM. La CE50 médiane du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 62 nM pour le génotype 1a (limites 29‑128 nM, n = 67), 102 nM pour le génotype 1b (limites 45‑170 nM, n = 29), 29 nM pour le génotype 2 (limites 14‑81 nM, n = 15) et 81 nM pour le génotype 3a (limites 24‑181 nM, n = 106). L'ajout de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité antivirale du sofosbuvir contre le VHC.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les génotypes 1a et 1b, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que la substitution Q30E dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur supérieur à 1'000).

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89% à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, le triphosphate de sofosbuvir actif (GS‑461203) a présenté une capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a et exprimant la substitution S282T réduite par rapport à la capacité d'inhibition de la polymérase NS5B recombinante de type sauvage, ce qui s'est traduit par une augmentation de la CI50 d'un facteur 8 à 24.

Dans les études cliniques

Dans une analyse cumulée des patients qui avaient reçu Harvoni dans les études de phase 3, 37 patients (29 porteurs du génotype 1a et 8 du génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN du VHC >1'000 UI/ml. Des données de séquençage de la NS5A et de la NS5B par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 37/37 et 36/37 des patients, respectivement.

Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22/29 (76%) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7/8 patients (88%) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8ème n'avait pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par Harvoni; n = 4 par Harvoni + ribavirine) et 1 patient avait reçu Harvoni pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A au moment de l'échec virologique ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré une sensibilité beaucoup plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 500 à 1'677).

Dans les études de phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n'a été détectée dans aucun isolat de patients en échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T dans la NS5B et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un patient en échec virologique après 8 semaines de traitement par Harvoni dans une étude de phase 2 [LONESTAR].

Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement

Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 318 patients sur 1'947 (16%) étaient déjà porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir «Efficacité clinique et sécurité»).

Lorsque les substitutions dans la NS5A ont été groupées en fonction de la variation de la CE50 par rapport au type sauvage, 4 patients pré‑traités sur 4 (100%) porteurs de tous les VAR de la NS5A conférant in vitro une résistance d'un facteur ≤100 ont obtenu une RVS après un traitement de 12 semaines par Harvoni. Dans le groupe de patients pré‑traités et porteurs de tous les VAR de la NS5A conférant une résistance d'un facteur >100, 9 patients sur 13 (69%) ont obtenu une RVS après un traitement de 12 semaines par Harvoni. Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance d'un facteur >100 et observés chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l'inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d'un niveau très faible (seuil du test: 1%) à un niveau élevé (majeure partie de la population d'évaluation plasmatique).

La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de la NS5B à l'inclusion, d'aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N; n = 1 avec L159F; n = 3 avec N142T) porteurs à l'inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.

Résistance croisée

Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l'activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A. L'efficacité d'Harvoni n'est pas démontrée chez les patients n'ayant pas répondu dans le passé à d'autres traitements contenant un inhibiteur de la NS5A.

Efficacité clinique et sécurité

L'efficacité d'Harvoni (lédipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1'518 patients atteints d'hépatite C chronique (HCC) de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION‑3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION‑1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION‑2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité d'Harvoni avec ou sans ribavirine.

La durée du traitement était fixée dans chaque étude. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La RVS était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC, définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après l'arrêt du traitement.

Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose – ION3 (étude 0108) – Génotype 1

L'étude ION‑3 a évalué un traitement de 8 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par Harvoni chez des patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).

Le tableau 3 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion dans l'étude ION‑3.

Tableau 3: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION3

Répartition des patients

LDV/SOF
8 semaines
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 semaines
(n = 216)

LDV/SOF
12 semaines
(n = 216)

TOTAL
(n = 647)

Âge (années): médiane (limites)

53 (22‑75)

51 (21‑71)

53 (20‑71)

52 (20‑75)

Sexe masculin

60% (130)

54% (117)

59% (128)

58% (375)

Génotype 1a

80% (171)

80% (172)

80% (172)

80% (515)a

Génotype CC de l'IL28B

26% (56)

28% (60)

26% (56)

27% (172)

Score Métavir déterminé par FibroTestb, c

F0‑F1

33% (72)

38% (81)

33% (72)

35% (225)

F2

30% (65)

28% (61)

30% (65)

30% (191)

F3‑F4

36% (77)

33% (71)

37% (79)

35% (227)

a Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.

b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.

Le tableau 4 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement dans l'étude ION‑3.

Tableau 4: Taux de réponse dans l'étude ION3

 

LDV/SOF
8 semaines
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 semaines
(n = 216)

LDV/SOF
12 semaines
(n = 216)

RVS

94% (202/215)

93% (201/216)

96% (208/216)

Réponse pour les patients sans RVS

Échec virologique sous traitement

0/215

0/216

0/216

Rechutea

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Autresb

<1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Génotype

Génotype 1a

93% (159/171)

92% (159/172)

96% (165/172)

Génotype 1b

98% (42/43)

95% (42/44)

98% (43/44)

a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

Le traitement de 8 semaines par Harvoni sans ribavirine était non-inférieur au traitement de 8 semaines par Harvoni avec ribavirine (différence entre les traitements: 0,9%; intervalle de confiance à 95%: ‑3,9% à 5,7%) et au traitement de 12 semaines par Harvoni (différence entre les traitements: ‑2,3%; intervalle de confiance à 97,5%: ‑7,2% à 2,5%). Parmi les patients dont le taux d'ARN du VHC à l'inclusion était <6 millions UI/ml, le taux de RVS a été de 97% (119/123) avec le traitement de 8 semaines par Harvoni et de 96% (126/131) avec le traitement de 12 semaines par Harvoni.

Le tableau 5 présente les taux de rechute en fonction de la charge virale à l'inclusion.

Tableau 5: Taux de rechute en fonction de la charge virale à l'inclusion dans l'étude ION3

 

LDV/SOF
8 semaines
(n = 215)

LDV/SOF+RBV
8 semaines
(n = 216)

LDV/SOF
12 semaines
(n = 216)

Nombre de patients présentant une réponse à la fin du traitement

215

214

216

Taux d'ARN du VHCa à l'inclusion

ARN du VHC <6 millions UI/ml

2% (2/123)

2% (3/137)

2% (2/131)

ARN du VHC ≥6 millions UI/ml

10% (9/92)

8% (6/77)

1% (1/85)

a Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.

Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose – ION1 (étude 0102) – Génotype 1

ION‑1 est une étude randomisée, en ouvert, actuellement en cours, qui évalue un traitement de 12 et 24 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux présentant une cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b). L'analyse intermédiaire du critère principal concernant la RVS a englobé tous les patients inclus dans les groupes traités pendant 12 semaines (n = 431). Les taux de RVS de tous les patients inclus dans les groupes traités pendant 24 semaines (n = 434) n'étaient pas encore disponibles au moment de l'évaluation intermédiaire.

Le tableau 6 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion dans l'étude ION‑1.

Tableau 6: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION1

Répartition des patients

LDV/SOF

12 semaines

(n = 214)

LDV/SOF+ RBV

12 semaines

(n = 217)

TOTAL

(n = 431)

Âge (années): médiane (limites)

52 (18‑75)

52 (18‑78)

52 (18‑78)

Sexe masculin

59% (127)

59% (128)

59% (255)

Génotype 1aa

68% (145)

68% (148)

68% (293)

Génotype CC de l'IL28B

26% (55)

35% (76)

30% (131)

Score Métavir déterminé par FibroTestb, c

F0‑F1

27% (57)

26% (56)

26% (113)

F2

26% (56)

25% (55)

26% (111)

F3‑F4

47% (100)

48% (104)

47% (204)

a Chez quatre patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF+RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.

b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.

Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes traités par Harvoni avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines dans l'étude ION‑1.

Tableau 7: Taux de réponse dans l'étude ION1

 

LDV/SOF
12 semaines
(n = 214)

LDV/SOF+RBV 12 semaines
(n = 217)

RVS

99% (210/213)

97% (211/217)

Réponse pour les patients sans RVS

Échec virologique sous traitement

0/213a

0/217

Rechuteb

<1% (1/212)

0/217

Autresc

<1% (4/213)

3% (6/217)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes

Génotype

Génotype 1a

98% (142/145)

97% (143/148)

Génotype 1b

100% (67/67)

99% (67/68)

Cirrhosed

Non

99% (176/177)

97% (177/183)

Oui

94% (32/34)

100% (33/33)

a Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF car ce patient était infecté par une HCC de génotype 4.

b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

d Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

Adultes prétraités avec ou sans cirrhose – ION2 (étude 0109) – Génotype 1

ION‑2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par Harvoni avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence versus l'absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti‑VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).

Le tableau 8 présente les caractéristiques démographiques et les valeurs à l'inclusion pour l'étude ION‑2.

Tableau 8: Caractéristiques démographiques et valeurs à l'inclusion dans l'étude ION2

Répartition des patients

LDV/SOF
12 semaines
(n = 109)

LDV/SOF+
RBV
12 semaines
(n = 111)

LDV/SOF
24 semaines
(n = 109)

LDV/SOF+
RBV
24 semaines
(n = 111)

TOTAL
(n = 440)

Âge (années): médiane (limites)

56 (24‑67)

57 (27‑75)

56 (25‑68)

55 (28‑70)

56 (24‑75)

Sexe masculin

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65% (287)

Génotype 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79% (347)

Traitement antiVHC précédent

PEG‑IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47% (207)a

Inhibiteur de protéase du VHC + PEG‑IFN+RBV

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53% (231)a

Génotype CC de l'IL28B

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13% (55)

Score Métavir déterminé par FibroTestb, c

F0‑F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13% (57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28% (124)

F3‑F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58% (257)

a Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF+RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.

b En présence de résultats de FibroTest, les scores Métavir correspondants sont établis sur la base des définitions suivantes: 0‑0,31 = F0‑F1; 0,32‑0,58 = F2; 0,59‑1,00 = F3‑F4.

c Les volontaires sans score Métavir déterminé par FibroTest interprétable n'ont pas été inclus dans le tableau.

Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes de traitement dans l'étude ION‑2.

Tableau 9: Taux de réponse dans l'étude ION2

 

LDV/SOF
12 semaines
(n = 109)

LDV/SOF + RBV
12 semaines
(n = 111)

LDV/SOF
24 semaines
(n = 109)

LDV/SOF + RBV
24 semaines
(n = 111)

RVS

94% (102/109)

96% (107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Réponse pour les patients sans RVS

Échec virologique sous traitement

0/109

0/111

0/109

<1% (1/111)

Rechutea

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Autresb

0/109

0/111

<1% (1/109)

0/111

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes

Génotype

Génotype 1a

95% (82/86)

95% (84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Génotype 1b

87% (20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

Cirrhose

Non

95% (83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Ouid

86% (19/22)

82% (18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Traitement antiVHC précédent

PEG‑IFN+RBV

93% (40/43)

96% (45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

Inhibiteur de protéase du VHC + PEG‑IFN+RBV

94% (62/66)

97% (62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

Réponse au traitement antiVHC précédent

Rechute/échappement virologique

95% (57/60)

97% (63/65)

100% (60/60)

98% (59/60)

Non-réponse

92% (45/49)

96% (44/46)

98% (48/49)

100% (51/51)

a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).

c Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

d Score Métavir = 4 ou score d'Ishak ≥5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest >0,75 et (APRI) >2.

Le tableau 10 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par Harvoni sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.

Tableau 10: Taux de rechute pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ION2

 

LDV/SOF
12 semaines
(n = 109)

LDV/SOF+RBV
12 semaines
(n = 111)

LDV/SOF
24 semaines
(n = 109)

LDV/SOF+RBV
24 semaines
(n = 111)

Nombre de patients présentant une réponse à la fin du traitement

108

111

109

110

Cirrhose

Non

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0% (0/86)b

0% (0/88)

Oui

14% (3/22)

18% (4/22)

0% (0/22)

0% (0/22)

Présence à l'inclusion de substitutions associées à une résistance dans la NS5Ac

Non

3% (3/91)

2% (2/94)

0% (0/96)

0% (0/95)d

Oui

24% (4/17)e

12% (2/17)

0% (0/13)

0% (0/14)

a Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.

b Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de l'analyse.

c L'analyse incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE50 d'un facteur >2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1b).

d Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a donc été exclu de l'analyse.

Autres génotypes du VHC

La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été établies chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 3, 4, 5 ou 6.

Pharmacocinétique

Absorption:

Après administration orale d'Harvoni chez des patients infectés par le VHC, le pic plasmatique médian du lédipasvir a été observé 4,0 heures après l'administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et les pics plasmatiques médians ont été atteints ~1 heure après l'administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS‑331007 a été atteint 4 heures après l'administration de la dose.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le lédipasvir (n = 2'113), le sofosbuvir (n = 1'542) et le GS‑331007 (n = 2'113) étaient respectivement de 7'290, 1'320 et 12'000 ng•h/ml. La Cmax à l'équilibre pour le lédipasvir, le sofosbuvir et le GS‑331007 était respectivement de 323, 618 et 707 ng/ml. L'ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS‑331007 étaient comparables chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux volontaires sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du lédipasvir étaient inférieures de 24% et 32%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC. L'ASC du lédipasvir est proportionnelle à la dose dans une plage de doses allant de 3 à 100 mg. Des expositions comparables ont été atteintes après l'administration d'une dose de 100 mg et de 360 mg de lédipasvir. Les ASC du sofosbuvir et du GS‑331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de Harvoni avec un repas à teneur modérée ou à teneur élevée en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'un facteur 2 environ, mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS‑331007 et au lédipasvir n'ont pas été modifiées par ces deux types de repas. Harvoni peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Distribution:

La liaison du lédipasvir aux protéines plasmatiques humaines est >99,8%. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir chez des volontaires sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61‑65%. La liaison est indépendante de la concentration du principe actif, dans une plage de 1 à 20 μg/ml. La liaison du GS‑331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]‑sofosbuvir chez des volontaires sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.

Métabolisme:

In vitro, aucun métabolisme détectable du lédipasvir par les CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 humains n'a été observé. Des éléments indiquant un métabolisme oxydatif lent dont le mécanisme n'est pas connu ont été observés. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, l'exposition systémique était presque exclusivement due à la molécule mère (>98%). Le lédipasvir inchangé est également la principale forme retrouvée dans les fèces.

Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS‑461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n'est pas détectable dans le plasma. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A humaine ou la carboxyl estérase 1, et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS‑331007, qui ne peut être re‑phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti‑VHC in vitro. Dans le cas d'Harvoni, le GS‑331007 représente approximativement 85% de l'exposition systémique totale.

Élimination:

Après l'administration d'une dose orale unique de 90 mg de [14C]-lédipasvir, la récupération totale moyenne de la radioactivité [14C] dans les fèces et les urines était de 87%, la majeure partie de la radioactivité ayant été récupérée dans les fèces (86%). Le lédipasvir sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait en moyenne 70% de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2% de la dose. Ces données semblent indiquer que la voie d'élimination principale du lédipasvir sous forme inchangée est l'excrétion biliaire, l'excrétion rénale étant une voie mineure (approximativement 1%). La demi-vie terminale médiane du lédipasvir chez les volontaires sains après administration d'Harvoni à jeun était de 47 heures.

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]‑sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS‑331007 (78%) et 3,5% était du sofosbuvir. Ces données montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS‑331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS‑331007 après administration d'Harvoni étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.

Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS‑331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou l'OAT3 ou l'OCT2.

Effet potentiel in vitro d'Harvoni sur d'autres médicaments

Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l'OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le transporteur MATE (mutidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS‑331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P‑gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS‑331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT2 et de MATE1.

Le sofosbuvir et le GS‑331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

Cinétique pour certains groupes de patients:

Origine ethnique et sexe

Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique pour le lédipasvir, le sofosbuvir ou le GS‑331007. Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS‑331007. L'ASC et la Cmax du lédipasvir ont été supérieures de 77% et 58%, respectivement, chez les femmes par rapport aux hommes. Cependant, la relation entre sexe et expositions au lédipasvir n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du lédipasvir, du sofosbuvir et du GS‑331007 n'a pas été étudiée chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18‑80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir, au sofosbuvir ou au GS‑331007. Les études cliniques avec Harvoni ont inclus 117 patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ClCr médiane [limites] de 22 [17‑29] ml/min). La pharmacocinétique du lédipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Aucune adaptation posologique de lédipasvir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n'est disponible chez les patients dialysés.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et <80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et <50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe >80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS‑331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse et supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS‑331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS‑331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand le sofosbuvir a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.

Le GS‑331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'approximativement 53%. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose de sofosbuvir administrée. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Harvoni n'ont pas été évaluées chez les patients avec insuffisance rénale sévère ou IRT.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du lédipasvir a été étudiée après une dose unique de 90 mg de lédipasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de CPT C). L'exposition plasmatique au lédipasvir (ASCinf) était similaire chez les patients à fonction hépatique normale et chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au lédipasvir. Aucune adaptation posologique de lédipasvir n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC024 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC024 du GS‑331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS‑331007. Aucune adaptation posologique de sofosbuvir n'est recommandée pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Poids corporel

Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif. Il faut s'attendre à des diminutions de l'ASCtau et de la Cmax du lédipasvir d'environ 101 ng•h/ml et 4,4 ng/ml pour 1 kg de poids corporel supplémentaire.

Données précliniques

Aucune étude de sécurité non clinique de l'association de lédipasvir et de sofosbuvir n'a été réalisée. Aucune génotoxicité, antigénicité ou immunogénicité n'a été identifiée pour chacune des deux substances administrées isolément.

Lédipasvir

Aucun organe cible de toxicité n'a été identifié dans les études menées chez le rat et le chien avec le lédipasvir à des expositions (ASC) approximativement 7 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Des études de carcinogénicité menées avec le lédipasvir sont en cours.

Le lédipasvir n'a eu pas d'effet indésirable sur l'accouplement et la fertilité. Chez les rates, le nombre moyen de corps jaunes et de sites de nidation était légèrement réduit à une dose de 100 mg/kg/jour (soit un niveau d'exposition maternelle 6 fois supérieure à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée). À une dose sans effet observable (no observed effect level, NOEL) de 100 et 30 mg/kg/jour, l'exposition (ASC) au lédipasvir était près de 7 fois supérieure chez le mâle et 3 fois supérieure chez la femelle à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le lédipasvir.

Dans une étude prénatale et post-natale chez le rat, la progéniture en développement a présenté une diminution moyenne de la masse corporelle et de la prise de poids à la suite d'une exposition in utero (par administration à la mère) et durant l'allaitement (via le lait maternel), à des doses toxiques pour la mère (soit un niveau d'exposition maternelle 4 fois supérieur à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée). Il n'y a eu aucun effet sur la survie, le développement physique et comportemental et les performances de reproduction de la progéniture à des expositions maternelles similaires à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

Après administration à des rates allaitantes, le lédipasvir a été détecté dans le plasma des rats allaités.

Sofosbuvir

Dans les études de toxicologie en administration répétée pendant 7 jours menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréoisomérique selon un rapport 1:1 ont entraîné une toxicité hépatique, un prolongement de l'intervalle QTc et de légers troubles de la coagulation chez le chien, une cardiomyopathie chez le rat ainsi que des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS‑331007, à la dose induisant une toxicité était 16 fois (rat) et 71 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été constatée dans les études de toxicité à long terme du sofosbuvir à des expositions 5 fois (rat) et 16 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité à l'exposition thérapeutique au GS‑331007 alors que des troubles gastro-intestinaux, une baisse de la formule érythrocytaire et une légère augmentation de l'APTT avec une marge de sécurité de 11 par rapport à l'exposition au GS‑331007 ont été constatés chez le chien.

Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de carcinogénicité de 2 ans à des expositions 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieures à l'exposition clinique.

Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel carcinogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour (souris) et 750 mg/kg/jour (rat). Dans ces études, l'exposition au GS‑331007 était au moins 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

L'administration de sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat et ne s'est pas montrée tératogène dans les études sur le développement menées chez le rat et le lapin. En revanche, une légère augmentation des pertes postimplantation sans dose-dépendance évidente a été constatée chez le rat et le lapin et dépasse, dans des cas isolés, l'incidence témoin connue. L'exposition au GS‑331007 à la dose sans effet néfaste observable (no observed adverse effect level, NOAEL) a été jusqu'à 6 fois (rat) et 16 fois (lapin) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas établie.

Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée. Cependant, les exposition au principal métabolite humain, le GS‑331007, était approximativement 5 fois supérieures à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Les métabolites du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

65331 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2014.

Présentation

  Quantité   Cat. de remise Cat. de remboursement
HARVONI cpr pell (ec 01/15) 28 pce (ec 01/15)   A LS (LIM)

注:本品目前获美国、德国、加拿大、瑞士等国家上市销售,购买时请指定上市国家
丙肝药物Harvoni获欧盟上市许可
Harvoni是NS5A抑制剂ledipasvir(LDV)和核苷酸类似物聚合酶抑制剂sofosbuvir(SOF)的组合药物,可以用于治疗成人的慢性丙型肝炎病毒(HCV)。
上市许可主要基于三个3期临床试验,ION-1,ION-2和ION-3,在这些实验评估了Harvoni与利巴韦林联用或单独使用Harvoni治疗近2000个基因型1丙型肝炎病毒感染的并有失代偿性肝病的患者,疗程为8周,12周或24周。
2014年1月,Harvoni被欧洲委员会批准以商品名Sovaldi销售。
建议未曾治疗过或有过治疗的肝硬化和非肝硬化性基因1型和4型患者使用Harvoni。根据既往治疗史及肝硬化的状态确定疗程为12或24周。
该公司表示,对于没有被治疗过的非肝硬化基因1型患者,建议Harvoni的疗程为8周。
对于有失代偿性肝硬化的基因型1和4型患者,有肝硬化和/或先前治疗失败的基因3型患者,Harvoni应结合利巴韦林使用并治疗24周。
伦敦大学玛丽皇后学院的肝病教授Foster表示:“在欧洲,基因1型丙肝患者,以及治疗他们的医生已经期待这样的一款药物几十年了。
“随着Harvoni的出现,我们要改变我们对欧洲的常见类型丙肝患者的治疗方式。
“现在,我们可以期望非常高的体循环血管阻力(SVR),而对于许多患者而言,我们可以不再需要干扰素注射剂和利巴韦林,并且每天只需服用一次片剂。”
欧盟的批准基于SOLAR-1试验的数据,试验中涉及的患者有难以治疗的失代偿性肝硬化或是接受过肝移植,另一个是ERADICATE试验,评估了患有基因1型丙型肝炎,并且初步数据证明感染HIV的患者。

责任编辑:admin


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